1970年、羽後銀行を退職し、郷里に妻子を残して上京。長井に紹介された「週刊少年サンデー」（小学館）で読み切り作「鮎」が掲載され、続いて「おとこ道」（原作：梶原一騎）を連載。梶原の提案でペンネームを矢口高雄とする。しかし、戦後闇市の描写に「三国人」という差別表現があったため糾弾され、梶原と編集部が謝罪し連載打ち切りとなる。

1971年、「週刊少年チャンピオン」（秋田書店）で「燃えよ番外兵」（原作：小池一夫）を連載するが、人気を得られず短期に終わった。その後は「トップコミック」（秋田書店）や「週刊漫画アクション」（双葉社）で大人向け漫画を執筆。

1973年、「週刊少年マガジン」（講談社）から仕事の依頼があり、「釣りキチ三平」を連載。10年に亘り連載される人気作となる。

1980年、フジテレビでテレビアニメ「釣りキチ三平」が放映される。（～1982年）

1988年、「家の光」（農協・家の光協会）に、「新・おらが村」を連載。

1995年、増田町営（現・横手市営）横手市増田まんが美術館が開館し名誉館長に就任。

2001年、プライベートコミック雑誌「平成版釣りキチ三平」（講談社）の発行が始まる。

2003年、石ノ森萬画館の2代目館長となる。

2012年、長女が病死し、自身も前立腺癌で手術を受け、気力が限界に達したため、「平成版釣りキチ三平」は未完に終わり、漫画家を引退。

2019年、Twitterに公式アカウントを持つ。

2020年11月20日、膵臓癌で死去。享年81歳。Twitter公式アカウントで次女の代筆により公表された。

余談

少年時代、近所に住むマタギに釣りについて教わった。
末弟の富雄が百日咳で危篤になり、母が町へ連れて行って医者に診せるよう懇願しても祖父は「寝てれば治る」と拒否し、富雄は死んだ。この件がトラウマとなり、田舎から出たいと願う。
「ガロ」編集部へ出向いて編集長・長井勝一に落選となった原稿の批評を頼むと「絵がヘタである」と言われる。本当の目的は白土三平に会うことだったので、長井に紹介を頼むと「白土さんは人嫌いだから無理」と断られ、水木プロを紹介された。
水木プロ見学後、水木しげるは矢口が原稿の封筒を持っているのに目をとめ、見せるように言い、「キミ、うまいよ！」「ただ、キミはまだマンガの描き方がわかっていない」と評した。当時アシスタントだった池上遼一、つげ義春からはスクリーントーンの貼り方などを教わった。
ペンネームは梶原一騎の提案による。「矢口」は当時の住家の最寄りだった矢口渡駅（東急）から。
梶原一騎は「おとこ道」が打ち切りになった事を申し訳なく思い、講談社に矢口を使うよう頼んだため、週刊少年マガジンから「釣りで新作を」と打診が来た。
「釣りキチ三平」の連載開始から6週後に掲載された読み切り「幻の怪蛇バチヘビ」は矢口が郷里でUMAのバチヘビ（ツチノコ）を追うというドキュメンタリー風の漫画で、ツチノコ・ブームのきっかけとなり、「釣りキチ三平」にも注目が集まった。反響の大きさから続編が描かれ、シリーズ連載となった。